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杨峰 转录组

 

环状RNA(circRNAs)是一类单链共价闭合的连续环状RNA分子,在真核细胞的细胞质中广泛表达。近年来,circRNAs引起了广泛的研究关注,这主要是由于它们在疾病的发展和进展中的关键作用,特别是在癌症中。circRNA同源域相互作用蛋白激酶3(circHIPK3)是最近发现的一种circRNA,被认为与人类病理和癌症进展有关。在这里,研究者总结了circHIPK3及其靶分子在癌症中的起源和功能,从而为人类目前对circRNAs的理解提供了更广泛的理解。因此,本文综述了circRNAs在癌症诊断和治疗中的潜在价值和应用,对丰富人们对circRNAs在癌症中作用的认识具有重要意义。

 

原名:The circular RNA HIPK3 (circHIPK3) and its regulation in cancerprogression: Review

译名:环状RNA HIPK3(circHIPK3)及其在癌症进展中的调节作用:综述

期刊:Life Sciences

IF:3.5

发表时间:2019年12月

通讯作者:秦振乾

作者单位:江苏大学附属宜兴医院

 

主要内容

 

环状RNA(circRNAs)形成连续共价闭环结构,既没有5ʹ帽也没有3ʹ尾极性,也没有聚腺苷酸尾,这些是线性RNA的特征。从历史上看,大约49年前在RNA病毒中发现了circRNAs。在这一发现之后,circRNAs被零星报道,并被认为是错误剪接的“副产品”。现在,随着深度测序RNA技术和生物信息学的出现,近年来的研究表明,哺乳动物细胞中大量的circRNAs具有丰富的内源性、保守性和稳定性。它们在真核细胞中广泛表达,通过高通量测序所检测到的,就有数千种存在于人类组织中。通常,circRNAs主要存在于细胞质中,而少量circRNAs则位于细胞核中。大约三分之一的circRNAs在不同物种之间是保守的,表现出组织特异性和动态的发育阶段表达模式。此外,circRNAs在细胞中更为稳定,在转录水平或转录后水平上发挥调节作用。circRNAs有望独立于宿主基因发挥其他功能,这可能与它们的半衰期比线性RNA转录本长有关。

 

circRNAs在基因调控中发挥着多种功能,包括:

 

(1)作为microRNA(miRNA)海绵。circRNAs与mRNA、假基因和长非编码RNA(lncRNAs)等其它RNA共享miRNA应答元件,它们可以竞争miRNA结合位点。竞争性内源RNAs的存在与否影响miRNAs调控基因表达的活性。

 

(2) 调节选择性剪接或转录。circRNAs与pre-mRNA剪接竞争以减少线性mRNA,并从pre-mRNA中排除特异性以改变已加工的mRNA的组成。此外,核内稳定的circRNA与RNA结合促进转录。

 

(3) 与RNA结合蛋白(RBPs)相互作用。circRNAs结合RBPs和核糖核蛋白复合体,阻止这些因子发挥“储存”功能。

 

(4)翻译。circRNAs最初被定义为一类独特的非编码RNA,不能翻译。然而,最近的研究表明,一些circRNAs在内部核糖体进入点(IRES)的驱动下也能编码蛋白质。

 

(5)调节表观遗传改变。circRNAs也被发现调节表观遗传改变,如circFECR1,它诱导FLI1启动子中广泛的CpG-DNA去甲基化,从而表观遗传激活FLI1。

(6) 运输物质和信息。circRNAs在外泌体中含量丰富且稳定,并参与外泌体发挥功能的过程,介导物质和信息的运输。由于circRNAs在细胞功能中的重要作用,目前已建立了circBase、circinteractiveome、CircNet、Circ2Traits、CircR2Disease、TCSD、CSCD等多个数据库,这些数据库将有助于对circRNAs的多种特征进行评估。

 

近年来,由于circRNAs在人类疾病,特别是癌症的发展和进展中起着关键作用,因此一直受到广泛的研究关注。了解肿瘤的标志特征、干性、耐药以及潜在的肿瘤生物标志物中的circRNAs,将丰富我们对癌症的认识,并为癌症治疗提供新的机遇。通过RNA深度测序技术,circRNA同源域相互作用蛋白激酶3(circHIPK3)已确定在人类细胞中大量表达。先前的研究表明,circHIPK3能够作为多个miRNAs的海绵,如miR-124和miR-558。circHIPK3通过对miR-124的吸附抑制其活性,并在癌细胞中产生强的增殖作用。然而,circHIPK3海绵miR-558可以抑制膀胱癌的生长。

 

这表明circHIPK3通过海绵不同的miRNAs和靶向蛋白或信号分子在肿瘤发展中起着双重作用。由于它对癌症研究的重要性,有必要阐明circHIPK3在多种癌症发展中的多重作用及其潜在机制。在随后的章节中,研究者对circHIPK3的特性、功能和功能机制进行了综述,为进一步研究提供了基础,为癌症的早期诊断和靶向治疗提供了新的方向。

 

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Fig1: 人HIPK1、2、3和4氨基酸序列的比对

 

环状RNA circHIPK3
HIPK3是大的HIPK家族的一部分,HIPK大家族由四种核丝氨酸苏氨酸激酶(HIPK1、HIPK2、HIPK3和HIPK4)组成。HIPKs是核激酶,其功能是同源域转录因子的共同抑制因子。HIPK1、HIPK2、HIPK3和HIPK4在其N-末端具有丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域,它们的激酶催化结构域中的残基在所有四种激酶中都是保守的。除了短小的HIPK4外,这个家族的所有成员都有大约90%的同源性(图1)。在胰腺生理学研究中,HIPK3已成为家族中最重要的成员。circRNA HIPK3(circHIPK3)来源于HIPK3基因的外显子2(1099bp),其在circBase中的序列如图2所示,该外显子是一个大的外显子,两侧有长的内含子,包含许多互补的Alu重复序列。HIPK3基因的外显子2优先环化,因为在标准剪接位点的3’到5’的剪接在空间上更容易。已经证明,circHIPK3主要定位于细胞质,在不同的人类组织中稳定和丰富地表达。circHIPK3介导糖尿病视网膜微血管功能障碍,其下调可介导高糖诱导的内皮细胞损伤。此外,它已经被证实与肿瘤的发生有关,并且被命名为膀胱癌相关环状RNA-2(BCRC-2,GenBank:KU921433.1)。

 

circHIPK3起着miRNA海绵的作用

 

已经证明circHIPK3可以吸附几个miRNAs来发挥miRNA海绵的作用(图3)。在这些miRNAs中,miR-124在乳腺癌、前列腺癌、肝癌和肺癌等多种肿瘤中发挥抑癌作用。通过吸附miR-124,circHIPK3抑制其活性并在癌细胞中发挥促增殖作用。circHIPK3也能分别在宫颈癌和结直肠癌中海绵miR-506和miR-7。此外,circHIPK3还调节胶质瘤过程中miR-654和miR-124-3p的表达。MiR-4288是肺癌和鼻咽癌中circHIPK3的靶向miRNA。在膀胱癌中,存在miR-588海绵的circHIPK3的两个可接近的结合位点,其调节癌症的进展。另一方面,circHIPK3对miR-124/miR-29b的表达起负调控作用,并与胃癌的进展有关包括GC中的T阶段和Ming分型。在各种癌症中由circHIPK3调节的miRNAs如表1所示。

 

circHIPK3在癌症中的表达

 

早期的研究表明,在许多情况下,circHIPK3在许多癌组织和细胞系的表达是不同的。与非癌细胞系相比,癌细胞系倾向于表达更为多样的circRNAs模式。最近的研究广泛鉴定了来自许多邻近的非肿瘤和肿瘤标本,包括膀胱癌、结直肠癌、胶质瘤、前列腺癌和宫颈癌中circHIPK3的表达。circHIPK3在结直肠癌组织和细胞系中明显高表达,与患者的临床晚期和生存不良呈正相关。与正常卵巢上皮组织相比,上皮性卵巢癌(EOC)组织中circHIPK3的表达上调。在人胆囊癌(GC)组织和细胞中,CircHIPK3表达上调,而其表达在GC肿瘤组织中被发现是显著下调与其配对的相邻非肿瘤组织相比,其表达水平与年龄和M分期有关。与肺上皮细胞的低水平相比,circHIPK3在人类肺癌细胞中表达上调。这些研究表明,circHIPK3的表达在不同的肿瘤发展过程中是动态调节的,并通过多种途径发挥其调节作用。

 

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Fig2:circHIPK3产生的原理图

 

circHIPK3在癌症中的双重作用

 

肿瘤生长

 

CircHIPK3通过逆转肿瘤抑制miRNAs及其靶癌基因,被认为与肿瘤发生有关。miR-7作为一种肿瘤抑制因子,靶向生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)信号转导的重要触发因子,它调节细胞生长和各种生物学过程。circHIPK3过表达通过上调几个关键miR-7靶基因的表达,这些靶基因包括EGFR、IGF1R、FAK和YY1,有效地逆转miR-7诱导的结直肠癌细胞进程的消退。另一方面,敲除circHIPK3基因显著抑制CRC细胞增殖,诱导细胞凋亡。细胞周期蛋白依赖激酶6(CDK6)在髓母细胞瘤中受miRNA-124调控,其调节髓母细胞瘤细胞生长。在胆囊癌细胞中,沉默circHIPK3可减少增殖以及生存能力,通过海绵抑癌miR-124诱导细胞凋亡,并增加miR-124靶向表达。circHIPK3的过表达也会抑制miR-124的活性,提高其促进增殖的靶基因IL6R和DLX2的表达,从而促进细胞生长。下调circHIPK3,但不下调HIPK3 mRNA,显著抑制不同细胞类型的细胞生长(如Huh7、HCT-116和HeLa)。circHIPK3通过调节miRNAs介导的肿瘤细胞信号促进细胞增殖,包括胶质瘤细胞中的miR-654/IGF2BP3和miR-124-3p/STAT3,或前列腺癌细胞中的miR-193a-3p/MCL1和miRNA-338-3p/ADAM17。在肝细胞癌中,circHIPK3通过miR-124-AQP3轴促进细胞增殖,以及体内肿瘤生长。此外,circHIPK3通过消除miR-4288诱导的ELF3抑制作用促进鼻咽癌的增殖。此外,circHIPK3作为miR-124海绵,调节肺癌细胞miR-124靶基因(SphK1、CDK4和STAT3)的表达,促进细胞增殖,减少细胞凋亡和参与STK11突变型肺癌信号转导的自噬过程。然而,circHIPK3在肿瘤生长中也显示出抑癌作用。circHIPK3的过表达显著抑制体内膀胱癌的生长,而circHIPK3的沉默促进卵巢癌细胞(A2780和SKOV3)和正常卵巢上皮细胞(IOSE80)的增殖但抑制凋亡。

 

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Fig3: circHIPK3作为miRNA海绵的原理图

 

转移

 

CircHIPK3及其靶向miRNA和基因参与调控肿瘤的转移。功能研究表明circHIPK3促进胶质瘤细胞的侵袭和体内肿瘤的增殖。CircHIPK3通过调节miR-193a-3p和MCL1的表达,或miRNA-338-3p和ADAM17的表达,促进前列腺癌的侵袭。在肝细胞癌中,circHIPK3充当miR-124海绵,调节miR-124靶基因AQP3的表达以诱导细胞迁移。在鼻咽癌中,circHIPK3通过消除miR-4288诱导的ELF3抑制来促进侵袭。circ-HIPK3的过表达通过海绵miR-124-3p上调STAT3的表达来促进胶质瘤细胞的侵袭能力。circHIPK3在卵巢癌转移中的作用值得商榷。沉默circHIPK3促进卵巢癌细胞(A2780和SKOV3)和正常卵巢上皮细胞(IOSE80)的迁移和侵袭。然而,在EOC中,circHIPK3的过表达与淋巴结侵袭和患者的总生存率相关。此外,在膀胱癌中,circHIPK3分别与侵袭和淋巴结转移呈负相关。circHIPK3的过表达在体外有效抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭,在体内抑制膀胱癌的转移。

 

血管生成

 

血管生成是肿瘤进展的一个重要过程,因为它为肿瘤提供了氧和营养物质,并通过在实体瘤周围形成新的血管来处理废物。血管内皮生长因子(VEGF)是最强大的细胞因子之一,在血管生成中起着关键的调节作用。CircHIPK3在膀胱癌组织和细胞系中显著下调,但在膀胱癌细胞中的体外研究表明,circHIPK3的过表达通过海绵miR-558和随后对乙酰肝素酶和VEGF的抑制,来有效抑制血管生成。这表明circHIPK3在膀胱癌中的发挥抑制肿瘤作用。然而,circHIPK3也可以通过阻断miR-30a的功能和增加血管内皮生长因子C、FZD4和WNT2的表达,在糖尿病视网膜病变中发挥作用,导致内皮细胞增殖增加和血管功能障碍。此外,下调circHIPK3的血管生成抑制作用可能导致螺旋动脉重建不足,涉及与不良胎盘血管生成相关的子痫前期发病机制。高糖诱导circHIPK3下调,导致miRNA-124在人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和原代主动脉内皮细胞(HAECs)中积累。miRNA-124抑制和circHIPK3过度表达抑制高糖诱导的细胞死亡和凋亡,这表明circHIPK3靶向的miRNA-124会加剧血管生成。然而,circHIPK3的确切作用及其在肿瘤血管生成中的潜在机制需要进一步阐明。

 

结论

 

近年来,由于circRNAs作为治疗靶点的有效性,其稳定性、保守性、普遍性(在真核细胞中广泛表达)和特异性等独特性质,以及在肿瘤治疗中作为预后和诊断生物标记物的潜在价值,近年来在研究者中得到了广泛的重视。现有数据表明circRNAs在血浆、血清和唾液等人体液中稳定表达并大量存在。circHIPK3可影响癌细胞的增殖、凋亡、迁移或侵袭以及血管生成,从而直接影响其在肿瘤发展中的作用。目前,越来越多的证据表明还没有关于应用单个circRNA作为肿瘤治疗靶点或治疗载体的临床前报告。因此,研究人员可以在今后对circRNAs的研究中探索这一有趣的领域,如circHIPK3。作为一种治疗载体,其独特的细胞稳定性和吸附miRNAs和蛋白质的能力使其成为一种很有前途的治疗药物的载体,而利用其多个致癌miRNAs或蛋白质结合位点可以恢复细胞的可控增殖或诱导癌细胞凋亡。目前大多数的研究都在试图了解和揭示circRNAs与miRNAs在癌症中的相互作用。尽管如此,需要进一步的研究来广泛地探索circRNAs在癌症中的相互作用网络,包括miRNAs、lncRNAs和蛋白质降解途径,如自噬和免疫细胞。尽管已经发现和研究了一些circRNAs,但仍有数千个circRNAs的功能尚不清楚。随着科学家的努力和新方法的应用,可以发现更多的circRNAs,对circRNAs的深入了解将为癌症的发病机制提供有益的见解。研究者希望circRNAs能在不久的将来应用于癌症治疗的临床实践。

 

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