转自： iNature（微信公众号）

作为一个全球性的健康问题，肝癌是一种具有高死亡率的破坏性疾病。尽管进行了广泛的探索，但是肝癌进展过程中潜在的分子机制仍然模糊不清。肝癌中细胞周期蛋白D1和c-myc的扩增常常与增强的核β-catenin积聚以及不利的临床结果相关。尽管已经广泛研究了Wnt /β-catenin途径的潜在分子机制，但其在肝癌组织中过度活化的原因仍然知之甚少。

2019年4月26日，广州中医药大学Zhang Jinfang，南方医科大学付卫明及中山大学张琪共同通讯在Genome Biology 在线发表题为“Translation of the circular RNA circβ-catenin promotes liver cancer cell growth through activation of the Wnt pathway”的研究论文，该研究通过分析RNA测序数据，鉴定了来自β-catenin基因的circRNA，其被命名为“circβ-catenin”。功能研究表明，在体内和体外circβ-catenin的敲低，这可以抑制癌细胞生长。随后的研究表明，circβ-catenin编码一种新的370个氨基酸的β-catenin同种型。该同种型保护β-catenin免受GSK3β介导的降解，从而加强了Wnt /β-catenin途径的活化。

总而言之，该研究结果说明了circRNA通过Wnt途径调节肝癌细胞生长的非常规功能，可以为肝细胞癌的潜在机制提供新的机制见解。

作为一个全球性的健康问题，肝癌是一种具有高死亡率的破坏性疾病。已知的肝癌病因包括慢性病毒感染，肝硬化，长期酗酒，肝脏脂肪变性和黄曲霉毒素暴露。肝癌的高死亡率归因于缺乏有效的诊断工具以及有效的治疗方法，特别是对于晚期癌症患者。尽管进行了广泛的探索，但是肝癌进展过程中潜在的分子机制仍然模糊不清。

人细胞系和组织中circβ-catenin的表征

在过去的几十年中，已经鉴定出许多信号通路参与肝癌发生，包括Notch途径，PI3K / Akt途径和Wnt /β-catenin途径。作为一种高度保守的途径，Wnt /β-catenin途径广泛参与多种病理事件，如肿瘤生长，逃避程序性细胞死亡，细胞命运决定和维持自我更新能力。在没有Wnt配体的情况下，细胞溶质β-catenin在Ser45位点被酪蛋白激酶Iα（CKIα）磷酸化，随后通过糖原合酶激酶3β（GSK3β）在三个残基（Ser33 / Ser37 / Thr41）处引发β-catenin磷酸化。磷酸化后，细胞溶质β-catenin被APC，GSK3β和Axin组成的破坏复合物隔离，然后被蛋白酶体降解。然而，当Wnt配体与frizzled受体结合时，细胞溶质β-catenin从破坏复合物中释放出来并从细胞质转移到细胞核。核β-catenin与TCF / LEF复合物相互作用，随后启动靶基因的转录。之前的研究表明，40％~70％的肝癌患者发生β-catenin的异常激活，β-catenin的过度活化常与预后不良有关。此外，基于高通量平台，发现几种β-catenin下游靶基因在慢性肝病和肝癌中也表现出高表达。例如，肝癌中细胞周期蛋白D1和c-myc的扩增常常与增强的核β-catenin积聚以及不利的临床结果相关。尽管已经广泛研究了Wnt /β-catenin途径的潜在分子机制，但其在肝癌组织中过度活化的原因仍然知之甚少。

敲除circβ-catenin抑制了体外肝癌细胞的增殖和迁移

调控性的RNA主要包括miRNA，piRNA，siRNA和lncRNA。随着高通量测序技术和生物信息学工具的最新进展，已经在各种人体组织和细胞系中鉴定了许多环状RNA（circRNA）。circRNA是通过特定外显子的环化产生的，因此具有共价闭环结构，这意味着它们不具有5’至3’极性和Poly（A）尾。发现大多数circRNA来自蛋白质编码基因。尽管到目前为止已经鉴定了大量的circRNA，但只有少数circRNA的生物学功能被报道。然而，circRNA的功能仍然很大程度上未被探索。最近的研究表明，circRNA是可翻译的，它们可以产生以前未知的蛋白质同种型。尽管如此，可以支持这一假设的实验数据很少。

敲低circβ-catenin抑制Wnt /β-catenin通路

在这项研究中，研究人员从在线数据库中分析了RNA测序数据，并鉴定了来自β-catenin基因的circRNA，其被命名为“circβ-catenin”。功能研究表明，在体内和体外circβ-catenin的敲低，这可以抑制癌细胞生长。随后的研究表明，circβ-catenin编码一种新的370个氨基酸的β-catenin同种型。该同种型保护β-catenin免受GSK3β介导的降解，从而加强了Wnt /β-catenin途径的活化。

β-catenin-370aa作为GSK3β的诱饵，拮抗GSK3β介导的β-catenin降解

总之，研究人员鉴定了衍生自β-catenin的新型circRNA，β-catenin是肝癌中充分表征的癌基因。这是第一份报道，circRNA可以编码一种新的蛋白质同种型，随后通过激活肝癌中的Wnt /β-catenin途径促进肿瘤生长。这些发现扩展了我们目前对circRNA的了解，并表明非编码RNA特别是circRNA的蛋白质编码能力被大大低估了。

参考信息：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1685-4