转自： iNature（微信公众号）

在肿瘤发展过程中，由营养不良的微环境引起的能量限制可对癌细胞施加选择性压力。实际上，越来越多的证据表明癌细胞被驱使进行代谢重编程，以满足对快速细胞增殖和存活所需的能量和代谢物的增加的需求。第一个确定的和最著名的代谢改变是Warburg效应，涉及能量产生从氧化磷酸化转向加速有氧糖酵解）。然而，现在认识到癌细胞重编程直接或间接影响所有代谢途径。

鉴定CircACC1，一种与脂质代谢有关的环状RNA

在维持能量稳态中起关键作用的代谢酶之一是AMP活化蛋白激酶（AMPK）。 AMPK作为细胞能量状态的关键传感器，在控制脂肪酸氧化（FAO），糖酵解和脂肪分解方面发挥着多方面的作用。 AMPK已被广泛研究用于2型糖尿病和代谢综合征，但鉴于其在代谢中的关键作用，它也被强调为癌症治疗的可能靶标。 AMPK是由α催化亚基及β和γ调节亚基组成的三复合物。响应营养或能量压力，AMP结合通过三种互补机制引起AMPK活化：

（1）变构激活;

（2）LKB1，CaMKK2或者TAK1促进Thr172磷酸化;

（3）蛋白磷酸酶抑制Thr172去磷酸化。一旦激活，AMPK通过抑制合成代谢途径和激活产生ATP的分解代谢途径，最大限度地减少ATP消耗。此外，另外两种充分表征的AMPK底物是乙酰辅酶A羧化酶-1 / 2（ACC1 / 2）和6-磷酸果糖-2-激酶（PFK2）。 AMPK催化的磷酸化导致ACC的失活和增加的FAO，而磷酸化激活PFK2并促进糖酵解。

CircACC1促进糖酵解和脂肪酸氧化

虽然已经确定了影响AMPK表达和活性的不同生理条件以及转录后调控机制，但涉及非编码（nc）RNA的调控机制的当前知识是有限的。例如，microRNA-451通过直接靶向LKB1结合配偶体CAB39来调节胶质瘤细胞中的LKB1-AMPK信号传导。此外，长的非编码（lnc）RNA NBR2响应能量应激而被AMPK上调，而能量应激又与AMPKα相互作用以促进AMPK活性。此外，肺癌细胞中LKB1失活后LINC00473的诱导通过CREB介导的转录促进其生长和存活。然而，这些实例中没有一个涉及新兴的调节性ncRNA类，称为CircRNA。

CircACC1直接与AMPKβ和γ亚基结合

CircRNA由前mRNA的反向剪接产生，形成共价闭合的转录物。它们最初被认为是错误的剪接产物，但已经清楚的是，circRNA是离散的功能实体。虽然circRNA可以来自内含子，但是大多数circRNA由不同数量的外显子组成，而不是由可变剪接的外显子组成。因此，circRNA产生与经典的前mRNA剪接竞争，因此减少宿主基因mRNA的产生。值得注意的是，circRNA表达似乎是高度组织特异性的。然而，尚未揭示circRNA生物发生的复杂性以及其调节功能的程度。

文章总结

在这里，研究人员发现circRNA在调节脂质代谢中起重要作用。通过筛选策略鉴定了来自ACC1前mRNA的circRNA，称之为circACC1。在血清缺失后，c-Jun上调circACC1并增加AMPK全酶的组装和活性，从而加速β-氧化和糖酵解。circACC1通过与调节β和γ亚基形成三元复合物而起到稳定和促进AMPK全酶的酶活性的作用。 circACC1的细胞水平调节脂肪酸β-氧化和糖酵解，导致细胞脂质储存的发生重大变化。 在肿瘤异种移植模型中，circACC1的沉默或强制表达分别导致生长抑制和增强。 此外，结肠直肠癌组织中AMPK活化的增加通常与circACC1表达升高有关。总而言之，circACC1作为引发AMPK活化，并且还提出癌细胞在代谢重编程期间利用circACC1。

参考信息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30249-9#%20