原创 brainnews创作团队 brainnews

在哺乳动物中，许多种类的非编码RNA（ncRNAs）在大脑中的表达水平高于其他器官，环状RNA（circRNAs）作为一类新型ncRNAs，在大脑中也高度富集，且从胚胎期到成年期持续增加，是由RNA游离末端的反向剪接和共价闭合形成的。
由于circRNAs是共价闭合的连续环，缺少定义的5'帽和3'poly-A尾巴，因此它们对具有3'至5'核酸外切酶活性的酶RNase R（可有效消化几乎所有线性RNA种类）具有抵抗力。由于缺乏游离末端，与相应的线性RNA相比，circRNA具有令人难以置信的稳定性，半衰期超过48小时。

circRNAs不仅丰富，还可以调节大脑发育以及与神经可塑性有关的功能。

circRNAs是由外显子、内含子或外显子-内含子通过反向剪接和剪接体机制形成的共价闭合环，去除内含子后，通过规范剪接形成成熟的mRNAs。在生理条件下转录蛋白质编码基因时，所得的前体mRNA（pre-mRNA）会经历标准剪接，在此期间内含子被切割，一个外显子的3'末端与相邻外显子的5'末端连接产生成熟的mRNA。然而，在某些情况下，pre-mRNA的反向剪接可能导致外显子争夺（剪接产物的下游供体末端与上游剪接受体位点共价结合）形成circRNA形成circRNAs的各种过程包括常规的反向剪接驱动的环化、内含子配对驱动的环化和套索蛋白驱动的环化。

在环化过程中，含外显子的套索使下游供体和上游受体位点紧密接近，这种环化由包含Alu反向互补重复序列、侧翼内含子序列和反式作用因子如RBPs、QKI、MBL之间的直接碱基配对介导，逃脱水解的内含子套索最终也可形成circRNAs。

circRNAs通过调节其宿主基因的转录（circEIF3J和circPAIP2）、作为miRNAs海绵（CDR1as、SRY和HIPK3），解除miRNAs对其靶标mRNAs的翻译抑制作用发挥多种作用。circRNAs可作为RBPs海绵，与RBPs（CDK2、p21）结合，抑制CDK2生物学功能。一些circRNAs（circMbl和circ-ZNF609）还具有翻译潜能以形成多肽发挥生物学功能。

circRNAs不仅丰富，而且还在大脑中从胚胎期到成年期不断增加，以调节大脑发育以及与神经可塑性有关的功能。

2014年，Eric C. Lai教授在Cell Reports杂志上发表文章，在果蝇大脑中分析了环状RNA的结构及分布状况，发现果蝇的大脑中环状RNA更容易在长片段内含子附近形成，也更容易在年老的大脑组织中聚集。

2015年，陈炜教授在Nature Neuroscience杂志发文，分析了神经系统环状RNA的基本特征，发现小鼠神经系统中环状RNA含量更高，且突触相关的基因更易形成环状RNA。采用优化的高分辨率荧光原位杂交技术分析了环状RNA的分布情况，证明环状RNA更易定位于神经元的树突中。同年，Rajewsky Nikolaus教授在Molecular Cell发表文章，发现哺乳动物大脑组织中大量存在环状RNA，伴随着大脑发育，环状RNA的表达会增高，尤其是在突触结构中。

circRNAs通过血管生成、自噬、细胞凋亡、肿瘤发生和炎症等机制发生改变，与脑肿瘤，急性中枢神经系统（CNS）损伤后继发性脑损伤、慢性神经退行性疾病以及一些其他中枢性疾病包括成瘾、精神分裂症、糖尿病、重度抑郁密切相关。

对于急性CNS损伤的研究表明，脊髓损伤(SCI)可以显著改变成年大鼠脑中circRNAs的表达谱，依据GO分析结果显示，SCI 介导circRNAs的改变可能会参与调节腺苷酸活化蛋白激酶信号传导和过氧化物酶体相关的途径，还可能通过circRNAs靶向的miRNAs -mRNAs轴参与脊髓损伤后继发性损伤过程；

TBI还可以改变成年啮齿动物皮层和海马中的circRNAs特性，并且改变后的circRNAs可能通过circRNAs/miRNAs相互作用直接或间接地调节炎症、细胞死亡和修复；成年小鼠出现短暂性局灶性脑缺血再灌注6小时至1天之间，以持续的方式诱导许多circRNAs的表达发生重大变化。

最近的一项研究鉴定了17种来自APP基因Aβ编码区的circRNAs，观察到一种称为Aβ circRNAs的蛋白质，其中含有ORF，且有可能被翻译形成Aβ相关肽。Aβ circRNAs显示出调节糖原合酶激酶3β（GSK-3β）水平的作用，GSK-3β能够促使tau磷酸化、聚集成神经原纤维缠结。Aβ circRNAs可通过调节GSK-3β和tau磷酸化在AD发病机理中起着至关重要的作用。

研究表明通过对circRNAs敲除、过表达及功能获得性和功能丧失型突变的操纵可能对缓解疾病具有潜在益处，在准备用于治疗之前，circRNAs的产生、稳定性、递送和潜在的副作用亟待解决。基于circRNAs疗法的发展仍不失为解决circRNAs失调以及由此引起的神经疾病提供了新型治疗策略。

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参考文献：

Suresh L. Mehta, Robert J. Dempsey, Raghu Vemuganti. Role of Circular RNAs in Brain Development and CNS Diseases.

Progress in Neurobiology. 2020 Jan 10; 101746.

DOI：http://sci-hub.tw/10.1016/j.pneurobio.2020.101746

作者信息

编译作者：Роза（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

题图：Neuroscience News

文章：https://mp.weixin.qq.com/s/QCE62IteZHqglJASQVZFhw