一项新的研究发现，一种神秘的遗传物质可以抑制皮肤癌细胞的扩散，但随着它们的成熟，这种物质往往会丢失。这项新研究近日发表在《Cancer Cell》上。通常，DNA被转化成RNA，然后转化成具有细胞功能的蛋白质。虽然大多数RNA是线性分子，但当它们的末端循环并附着时，有些会形成圆圈。

该研究的作者说，环状RNA (circRNA)不编码蛋白质，而是复杂调控系统的一部分，但其功能仍不清楚。

图片来源：Cancer Cell

由纽约大学格罗斯曼医学院(NYU Grossman School of Medicine)的研究人员领导的这项在细胞培养和小鼠身上进行的研究，首次证明了一种名为CDR1as的环状RNA可以阻止黑色素瘤的恶性扩散，而它的缺失则会促进这种扩散。一项对人类黑素瘤组织的研究分析也表明，CDR1as水平升高与存活率增加有关。

黑素瘤是皮肤癌中最致命的一种，癌症细胞的侵袭性扩散或转移是黑素瘤患者死亡的主要原因。由于基因错误，癌细胞从正常细胞中产生，但DNA的变化并不能完全解释细胞是如何扩散的。

“我们的研究为黑素瘤的侵袭行为提供了新的见解，并且首次揭示了circRNA作为转移抑制因子的作用，”该研究的资深作者、纽约大学Langone Health中心病理学系副教授Eva Hernando博士说。

“我们发现CDR1as抑制一种已知的致癌蛋白IGF2BP3，这揭示了CDR1as的一种新功能，可能具有治疗意义，”该研究的第一作者Douglas Hanniford博士补充道。

最近的研究表明，环状RNA具有以前未知的功能，包括它们与附着在RNA上的蛋白质结合，从而影响细胞功能。具体来说，这项新的研究表明，当CDR1as与RNA结合蛋白IGF2BP3的相互作用被破坏时，黑色素瘤的转移就开始了。

研究人员说，如果CDR1as是活性的，IGF2BP3蛋白就会与它的环状RNA分子结合，而不是与其他编码促转移蛋白的RNA结合。当使用分子技术去除CDR1as时，IGF2BP3可以促进癌细胞的侵袭，这种侵袭发生在细胞穿透皮肤层并扩散到远处器官的时候。
这项研究确定了细胞中CDR1as的来源为LINC00632，这是另一类被称为长链非编码RNA的RNA。实验进一步揭示了黑素瘤细胞中的一种”表观遗传”机制使LINC00632基因沉默，从而停止了CDR1as的产生。

研究人员说，表观遗传变化在不改变DNA密码的情况下调整基因的运作。其中包括一种被称为甲基的分子附着在组蛋白上，组蛋白是包裹DNA链的”线轴”。甲基化状态决定了给定的一段DNA是否可以被解开和获取，或者取而代之的是压缩，使基因保持沉默。

这项新的研究发现，一种特殊的组蛋白甲基化，即H3K27me3，可以抑制黑色素瘤细胞中开始扩散的LINC00632基因，而黑色素瘤细胞中已经开始缺乏CDR1as。作者说，这种相互作用可能代表了一种机制，帮助细胞在正常(胎儿)发育过程中迁移，但当错误地在肿瘤中再次发生时，就会导致癌症扩散。

参考资料：

Eva Hernando et al. Epigenetic Silencing of CDR1as Drives IGF2BP3-Mediated Melanoma Invasion and Metastasis. Cancer Cell (2020). DOI：https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2019.12.007