高等真核生物中的许多蛋白质编码基因可通过外显子的反向剪接产生环状RNA（circRNA）。 CircRNA在产生，结构和周转方面不同于mRNA，因此具有独特的细胞功能和潜在的生物医学应用。

2020年5月4日，中科院上海生化细胞所陈玲玲在Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF=43）在线发表题为”The expanding regulatory mechanisms and cellular functions of circular RNAs“的综述文章，该综述讨论了circRNA的生物合成，丰度及其生物学功能的调控的最新进展。该综述将进一步讨论circRNA在调节免疫应答和细胞增殖中的新兴作用，以及在生物医学研究中应用circRNA技术的可能性。

真核前体mRNA（pre-mRNA）被RNA聚合酶II（Pol II）转录并进行剪接以去除内含子并连接其外显子以产生成熟的mRNA。尽管常规剪接将内含子上的上游5’剪接位点（剪接供体）与下游3’剪接位点（剪接受体）连接在一起，但许多pre-mRNA可以通过反向剪接进行加工，其中下游5’剪接位点是在一个或多个外显子上以相反的顺序与上游3’剪接位点连接，形成环状RNA（circRNA），在反向剪接的外显子之间具有3’，5′-磷酸二酯键。或者，在常规剪接过程中切除的内含子套索有时可以脱离分支，并保留在剪接供体和分支点之间具有2’，5′-磷酸二酯键的圆形形式。这些RNA环称为环状内含子RNAs。

环状RNA的第一个报道是致病性植物类病毒，它是通过宿主细胞酶连接的，而不是通过反向剪接形成的。少数反向剪接的circRNA于1990年代首次报道。由于缺少3’聚腺苷酸化尾巴，大多数circRNA在经典RNA测序（RNA-seq）数据集中未检测到，该数据集主要包含聚腺苷酸化RNA。最近，对非聚腺苷酸转录组和经RNase R处理的转录组的分析发现，circRNA在后生动物中的表达从线虫，斑马鱼和果蝇到小鼠，猪，猴和人的广泛性， 以及原生生物，真菌和植物中都存在。已经从人类转录组中鉴定出183,000多个circRNA，从猕猴转录组中鉴定出了96,000多个circRNA，小鼠转录组中有超过82,000个circRNA。

核输出和循环核糖核酸的降解（图源自Nature Reviews Molecular Cell Biology ）

尽管通常具有低水平的表达，但是circRNA在哺乳动物的细胞类型和组织中表现出多种表达模式。在人的大脑和血小板中，以及在人类上皮-间质转化和造血祖细胞分化为淋巴样和髓样细胞期间，观察到了丰富的circRNA。值得注意的是，circRNA的一个子集的表达与其线性同工型无关，从而导致其表达水平高于其同源线性mRNA。

最近的研究揭示了circRNA生物发生和命运的关键特征，与线性RNA的特征不同。反向剪接由剪接体进行，并受侧翼内含子中顺式互补序列和特定蛋白质的调控。与常规剪接相比，反向剪接的效率较低，但是可以在某些条件下更改反向剪接的动力学。一旦产生，circRNA通常是稳定的，主要输出到细胞质，并且往往与其同源线性RNA具有不同的结构构象。

正在进行的研究表明，circRNA可以通过调节转录和剪接，microRNA（miRNA），与蛋白质相互作用并充当多肽合成的模板来调节基因表达。CircRNA与先天免疫，细胞增殖和转化以及神经元功能有关，它们的失调与疾病有关，在动物模型中可能具有表型。在这篇综述中，讨论了circRNA的生物发生和调控的最新进展，它们在不同情况下的细胞作用以及它们在生物医学研究中的潜在应用。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41580-020-0243-y