撰文/编辑 | 蓁 灼

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成人的造血干细胞在骨髓内绝大多数以静息状态存在，同时保持着自我更新及分化潜能【1】。长期造血干细胞（Long-term HSCs , LT-HSCs）作为拥有最高潜能的干细胞系，为短期造血干细胞，多能干细胞等祖细胞提供了持续性细胞补给。然而，造血干细胞的干性维持受转录因子及骨髓内环境等多种因素的影响【2】，它们在平衡静息状态与激活状态的机制尚未得到解析。

环状GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase , cGAS）作为胞质DNA感受器已被广泛研究。在结合DNA时，cGAS催化cGAMP的生成，cGAMP结合干扰素刺激因子（Stimulator of Interferon Genes，STING）并激活cGAS-STING信号通路的激活，诱导I型干扰素（type I IFN）的表达【3】。cGAS不仅可以识别病原性DNA，还可识别机体自身DNA【4】。此外，cGAS还可与双链RNA结合，但并不激活cGAS发挥功能【5】。然而，在造血干细胞中，核内的cGAS是如何避免与自身DNA结合并防止机体损伤，目前仍未有研究报道。

4月3日，中国科学院生物物理研究所范祖森课题组在Immunity杂志发表了题为“A Circular RNA Protects Dormant Hematopoietic Stem Cells from DNA Sensor cGAS-Mediated Exhaustion”的研究论文，揭示了一种新型环状RNA可以维持LT-HSCs静息态的存在。该研究不仅发现了起源于D430042O09Rik 基因转录本的环状RNA（研究人员将其命名为cia-cGAS），也揭示了造血干细胞的干性维持的机制，为有效防治自身免疫性疾病与血液系统恶性肿瘤提供了新思路和潜在药物研发靶标。

在这项研究中，研究人员首先自小鼠骨髓中分离了LT-HSCs与多能干细胞（multipotent progenitor cells ，MPPs），并在转录组水平解析了二者的表达谱，发现D430042O09Rik基因可表达一类特殊的环状RNA，这种环状RNA被命名为cGAS拮抗环状RNA （circular RNA antagonist for cGAS，cia-cGAS）（BioArt注：本研究最开始的目的就是为了筛选、研究环状RNA在造血干细胞中的功能，所以目的非常明确，顺应了当前环状RNA热的势头）。

cia-cGAS在LT-HSCs的细胞核内高度表达，其缺失引起了小鼠骨髓中静息态LT-HSCs的急剧减少。进一步地，研究人员发现，cia-cGAS的敲除可引起LT-HSCs内I型干扰素的表达升高，且cia-cGAS可与cGAS发生相互作用。

从机制上来看，cia-cGAS在LT-HSCs中抑制了cGAS的酶活，因此阻碍了cGAS与LT-HSCs自身DNA的结合，从而不能激活I型干扰素的表达（下图）。在cia-cGAS敲除的小鼠中，poly（I:C）（一种合成型的双链RNA(dsRNA)的类似物）与HSV病毒的刺激均可导致大量I型干扰素的产生，从而诱发自身免疫病。

总的来说，该研究的一大亮点是丰富了LT-HSCs中cGAS-STING信号通路的激活机制，并充分阐明了免疫相关因子在维持造血干细胞特性中的重要作用。

参考文献：
1、Rossi, L., Lin, K.K., Boles, N.C., Yang, L., King, K.Y., Jeong, M., Mayle, A., and Goodell, M.A. (2012). Less is more: unveiling the functional core of hematopoietic stem cells through knockout mice. Cell Stem Cell 11, 302–317
2、Zhou, F., Li, X., Wang, W., Zhu, P., Zhou, J., He, W., Ding, M., Xiong, F., Zheng, X., Li, Z., et al. (2016). Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution. Nature 533, 487–492.
3、Chen, Q., Sun, L., and Chen, Z.J. (2016). Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat. Immunol. 17, 1142–1149
4、Rongvaux, A., Jackson, R., Harman, C.C., Li, T., West, A.P., de Zoete, M.R., Wu, Y., Yordy, B., Lakhani, S.A., Kuan, C.Y., et al. (2014). Apoptotic caspases prevent the induction of type I interferons by mitochondrial DNA. Cell 159,1563–1577
5、Civril, F., Deimling, T., de Oliveira Mann, C.C., Ablasser, A., Moldt, M., Witte, G., Hornung, V., and Hopfner, K.P. (2013). Structural mechanism of cytosolic DNA sensing by cGAS. Nature 498, 332–337.