原创作者|伯豪生物|微信公众号

Yes相关蛋白1（YAP1）是重要的转录因子，同时也是Hippo 信号通路的关键效应分子，其能够与另一转录因子TEAD形成复合物，共同参与调节多种细胞功能中靶基因的表达。YAP1与多种癌症的肿瘤发生发展密切相关，YAP1作为癌蛋白，主要通过与特定的转录因子相互作用来参与癌细胞的增殖及转移。近年来研究发现circRNA在癌症的发生发展中起着重要的作用，因此，研究人员想要了解，circRNA是否参与了肿瘤发生过程中的YAP1信号通路。

研究人员首先利用circRNA芯片对YAP1 siRNA处理前后的胃癌细胞系进行差异表达circRNA筛选，并利用RT-qPCR进行定量验证，结果发现YAP1 siRNA处理能够显著提高circRNA-000425的表达。异位过表达的HA-YAP1能抑制circRNA-000425的表达，且呈现剂量效应。而用YAP1抑制剂处理却能够提高circ-000425的表达，这些结果表明circRNA-000425可能是潜在的YAP1转录靶标。

为证实上一步的猜测，研究人员对circRNA-000425母基因HNRNPH1的上游序列进行了分析，发现在其启动子区域存在一个YAP-TEAD的结合位点。ChIP分析结果显示异位HA-YAP1和内源性YAP1均能够与内源性HNRNPH1的启动子区域结合，实验表明circRNA-000425确实是YAP1的转录靶标。

接下来研究人员推测circRNA-000425可能是作为miRNA的海绵吸附体来行使一定的作用。通过生信分析发现，致癌性miR-17和miR-106b可能与circRNA-000425相互作用。荧光素酶报告基因实验结果显示miR-17和miR-106b能够降低野生型而非突变型circRNA-000425载体的荧光活性，该结果表明circRNA-000425可能作为miR-17和miR-106b的海绵吸附体参与胃癌的发生。

进一步对circRNA-000425过表达处理，结果发现miR-17和miR-106b的靶基因p21和BIM表达量显著提高，而过表达miR-17和miR-106b则大大降低p21和BIM的表达量。这些结果表明circRNA-000425能够作为致癌性miR-17和miR-106b的海绵吸附体来行使肿瘤抑制作用。

已有研究表明miR-17能够促进癌细胞的增殖，因此研究人员推测circRNA-000425能够抑制由miR-17引起的癌细胞生长。MTT和种群生成实验表明，circRNA-000425确实能够抑制由miR-17引起的癌细胞生长。上述结果表明circRNA-000425主要是通过抑制miR-17的表达来行使肿瘤抑制作用。

结论

该研究基于芯片实验，揭示了Hippo-YAP1信号通路中circRNA-000425通过靶向miR-17和miR-106b而起到肿瘤抑制剂作用的新机制。该研究不仅将circRNA-000425鉴定为新的YAP1靶标，而且更好地阐释了YAP1能够通过抑制circRNA-000425的表达来促进miR-17和miR-106b的致癌活性。

参考文献：Liu Zhen,Huang Shanshan,Cao Yuan et al. YAP1 inhibits circRNA-000425 expression and thus promotes oncogenic activities of miR-17 and miR-106.[J] .Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018.